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SS-OCT视网膜厚度偏差图在羟氯喹
发布:拓普康（医疗） 更新时间：2020年10月21日
以下文章来源于协和眼科资讯 ，作者王月麟
羟氯喹（Hydroxychloroquine, HCQ）被广泛应用于治疗风湿病和皮肤病，例如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。尽管HCQ的毒性比氯喹低，但还是会造成以外层视网膜损害为主的HCQ视网膜病变，表现为早期黄斑区点状色素沉积，或晚期黄斑区“牛眼”样外观。其毒性效应与每日剂量（>5.0mg/kg）和累计剂量（>1000g）相关，造成的损害是不可逆的。因此，早期诊断对于HCQ视网膜病变十分必要。
羟氯喹（Hydroxychloroquine, HCQ）被广泛应用于治疗风湿病和皮肤病，例如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。尽管HCQ的毒性比氯喹低，但还是会造成以外层视网膜损害为主的HCQ视网膜病变，表现为早期黄斑区点状色素沉积，或晚期黄斑区“牛眼”样外观。其毒性效应与每日剂量（>5.0mg/kg）和累计剂量（>1000g）相关，造成的损害是不可逆的。因此，早期诊断对于HCQ视网膜病变十分必要。
在2016年，美国眼科学会（AAO）更新了羟氯喹视网膜病变筛查指南，明确视野（10-2白色视标程序发现旁中心暗点）、SD-OCT（中心凹旁椭圆体带消失、神经上皮层萎缩变薄，黄斑中心凹曲线消失，呈现“飞碟”样改变）、mfERG（振幅降低）、眼底自发荧光检查（RPE损害后呈低荧光）等检查可提示HCQ视网膜病变。其中，基于SD-OCT的评估，本质上是十分主观的，需要有非常熟悉视网膜外层结构的眼科医生进行诊断。
而近日，Kim等提出了基于SS-OCT视网膜厚度偏差图的HCQ视网膜病变筛查手段，并将研究成果发表在了AAO旗下Ophthalmology杂志。
该研究回顾性的分析了1,192名有HCQ治疗史的韩国患者，并随机分配至发现集和验证集：881名（1,723眼）和311名（591眼）。研究使用SS-OCT、眼底自发荧光和标准视野检查法评估患者的视网膜毒性。该研究以2016年AAO指南中，≥1个检查中存在对应视野缺损的视网膜结构异常作为诊断HCQ视网膜病变的标准。通过SS-OCT（DRI-OCT Triton，版本1.1.4；Topcon Inc.）的12×9 mm2的黄斑立方SS-OCT扫描，并使用内置软件自动生成了视网膜厚度偏差图。在视网膜厚度偏差图中，黄色像素（代表视网膜厚度<正常水平的5％）和红色像素（代表视网膜厚度<正常水平的1％）被定义为异常。对异常发现进行评估，并根据发现集数据制定诊断标准；使用验证集数据验证标准。
研究者根据HCQ视网膜病变在视网膜厚度偏差图的差异，将其分为5种异常模式，其各自的分布情况如下：①中心凹周围型（36.0％）；②中心凹环型（6.1％）；③混合环型（34.2％）；④中央岛型（13.2％）；⑤全黄斑变薄型（10.5％）。而诊断效能最高的是：在双眼中均存在≥5个连续红色像素组成的5种特征模式之一（分别应用于发现和验证集数据时，灵敏度/特异性分别为98.2％/ 89.1％和100％/ 87.5％）。此外，在HCQ视网膜病变的眼中，视网膜厚度偏差图上异常像素的面积与Humphrey视野计30-2程序中的视野平均偏差（MD）和模式标准偏差（PSD）均显着相关（P 均<0.001）。
研究结果表明，视网膜厚度偏差图可能有助于HCQ视网膜病变的客观诊断，因为它不需要对黄斑区域的视网膜外层进行主观的形态学评估。与常规筛查方式结合使用时，视网膜厚度偏差图可能增强HCQ视网膜病变的筛查效果。 
图1 HCQ视网膜病变眼通过SS-OCT获得的视网膜厚度偏差图。
图1 HCQ视网膜病变眼通过SS-OCT获得的视网膜厚度偏差图。
（A）图像说明：B-scan（绿色框），视网膜厚度梯度图（蓝色框）和视网膜厚度偏差图（红色框） （B）图A中各部分的放大图像。使用ILM-OS / RPE定义为视网膜厚度，创建视网膜厚度偏差图（红色框），并以 6×6mm2内的像素网格进行厚度显示（蓝色框内为视网膜厚度梯度的图例）。该网格以中央凹为中心，其水平和垂直轴由30个像素组成；因此，6×6mm2的网格总共包括900个像素。其中，黄色（代表厚度<标准水平的5％）或红色像素（代表厚度<1％）表明视网膜变薄。
图2 视网膜厚度偏差图的代表性图像。
图2 视网膜厚度偏差图的代表性图像。
HCQ视网膜病变的眼中观察到的5种视网膜变薄的异常模式：（A）中心凹周围型（视网膜变薄的环形区域主要位于以中央凹为中心的虚线蓝色正方形3×3 mm2的外部），（B）中心凹环型（视网膜变薄的区域主要位于内部正方形内），（C）混合环型（中心凹周围和中心凹环混合型），（D）中央岛型和（E）全黄斑变薄型。蓝色箭头指示在水平或垂直B-scan OCT图像上识别出的感光细胞和/或RPE缺损。
表1 HCQ视网膜病变的四个诊断标准的诊断性能。基于发现集中的视网膜厚度偏差图异常制定标准，并在验证集数据进行验证。
*中心凹周围型，中心凹环型，混合环型，中央岛型和全黄斑变薄型。
图3 视网膜厚度偏差图上异常像素区域（黄色或红色区域）与30-2 Humphrey视野计结果（MD、PSD）以及最佳校正视敏度（BCVA）之间的相关性。
*中心凹周围型，中心凹环型，混合环型，中央岛型和全黄斑变薄型。
图3 视网膜厚度偏差图上异常像素区域（黄色或红色区域）与30-2 Humphrey视野计结果（MD、PSD）以及最佳校正视敏度（BCVA）之间的相关性。
参考文献
[1] Kim KE, Ahn SJ, Woo SJ, et al. Use of Optical Coherence Tomography Retinal Thickness Deviation Map for Hydroxychloroquine Retinopathy Screening [published online ahead of print, 2020 Jun 15]. Ophthalmology. 2020;S0161-6420(20)30562-5.
[2]Sui WD, Yu WH, Overview of the Latest Screening Guidelines for Hydroxychloroquine Retinopathy in the United States. E-J Transl Med, 2017,4(8).
[3] Marmor MF, Kellner U, Lai TY, Melles RB, Mieler WF, American Academy of O. Recommendations on Screening for Chloroquine and Hydroxychloroquine Retinopathy (2016 Revision). Ophthalmology. 2016;123(6):1386-1394.
[4] de Sisternes L, Hu J, Rubin DL, Marmor MF. Localization of damage in progressive hydroxychloroquine retinopathy on and off the drug: inner versus outer retina, parafovea versus peripheral fovea. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56(5):3415-3426.
点评：
羟氯喹在临床工作中常常被应用于各种自身免疫病，在皮肤科和风湿免疫内科应用广泛，近年来在肿瘤内科的角色也越来越重。随之而来的，则是对视网膜的毒性越来越多见。由于此药会引起不可逆性的视力损伤，作为眼科医生，尤其眼底病医生，在临床工作中，敏锐发觉、筛查出有问题的眼底，对指导患者是否继续用药，有至关重要的作用。实际上，羟氯喹毒性视网膜病的发病率，远远高于既往认知，国外数据估计，使用羟氯喹超过5年，总体患病率为7.5%；使用20年，升至20%。
羟氯喹毒性视网膜病，早期往往没有自觉症状，一旦出现自觉症状，眼底已有可见的RPE改变，晚期发展为典型的“牛眼征”，即环绕黄斑中心的色素上皮丢失，此时已有不可逆性的严重的视力丢失，可能还伴有CME、黄斑前膜等其他病变。眼科医生的任务是在出现自觉症状前，筛查出早期的羟氯喹毒性视网膜病变，包括结构上和功能上的。虽然，停药并不能使视网膜毒性进展完全停止，但可以限制病损程度。
近期较新的一个重要发现是，羟氯喹毒性视网膜病变的视野改变，呈现出种族差异性：欧洲人往往表现为经典的中心凹旁2-6°结构/功能缺损，亚洲人（约50%）往往表现为黄斑外或黄斑周围（超过8°）的结构/功能缺损，而高加索人种只有2%有此种表现；黑人与西班牙人则表现出更多的混合情况。此种特点对临床工作有重要的指导意义：亚洲人的筛查，更推荐范围较大的检测，例如多焦ERG、30°视野、广角或不经黄斑中心凹的OCT以及广角自发荧光。Amsler表格、色觉、FFA、全域ERG、眼底彩照，因其敏感度有限，已不被推荐作为早期病变的筛查手段。建议对服用羟氯喹5年以上的患者，每年进行眼底病变的筛查、随访、建档工作。
本文作者提出了一种有别于传统筛查手段的新的羟氯喹毒性视网膜病变筛查方法，高效、无创而简便。即应用SS-OCT自带的程序模式，直观地显示出视网膜变薄区域，从样本量来看，一千余例，相当大了，体现出作者团队平日的基础工作和病例资料保存之完善；此方法具有一定的先进性，今后可以在临床工作中推广应用，与传统方法相结合，进一步验证其可靠性，提高筛查效能。
